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Nat. Chem.：臭氧參與的烯烴雙羥基化反應(yīng)

        臭氧（O3）與我們關(guān)系匪淺。平流層中，它可以吸收紫外線，起到保護(hù)人類和其他生物的作用；日常生活中，它常常用于殺菌消毒，或者除臭除味；反應(yīng)器中，它又是好用的強(qiáng)氧化劑，廣泛應(yīng)用于活性藥物合成及精細(xì)化工行業(yè)。對于有機(jī)化學(xué)研究者來說，O3主要用于臭氧分解（Ozonolysis）反應(yīng)，可將石油原料中的烯烴有效轉(zhuǎn)化為各種羰基化合物及其前體（圖1a）。如圖1b所示，Schreiber等人在C-C鍵裂解后使用添加劑進(jìn)一步擴(kuò)展了臭氧分解反應(yīng)的應(yīng)用范圍，從而實(shí)現(xiàn)縮醛和酯類的合成以及烯烴的精制。如今，臭氧分解反應(yīng)的應(yīng)用范圍十分廣泛，其中幾乎全部會涉及烯烴雙鍵的斷裂，但換一個思路，如果O3可“破”也可“立”，可斷裂化學(xué)鍵也可構(gòu)建化學(xué)鍵，就有望開辟化學(xué)反應(yīng)性的新領(lǐng)域并增加合成方法中的分子復(fù)雜性。而且，利用O3作為反應(yīng)試劑來實(shí)現(xiàn)烯烴中碳的氧化而非斷裂碳碳雙鍵，對于綠色、可持續(xù)化學(xué)來說更有意義，因?yàn)檫@個過程僅需要臭氧和電能就可實(shí)現(xiàn)（圖1c）。此外，烯烴經(jīng)歷臭氧化后獲得的初級臭氧化物（primary ozonide，POZ）中間體為探索不發(fā)生C-C鍵裂解條件下實(shí)現(xiàn)C-O鍵形成反應(yīng)提供了新途徑。

        近日，美國得克薩斯農(nóng)工大學(xué)的Andy A. Thomas教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種安全、綠色的烯烴syn-雙羥基化反應(yīng)（圖1d），即利用親核試劑捕獲O3與烯烴形成的POZ中間體進(jìn)而生成所需的雙羥基化產(chǎn)物。此外，將該方法與連續(xù)流反應(yīng)器結(jié)合后，不僅可以消除過氧化物的積累，而且還可以制備藥物相關(guān)小分子化合物，例如：Mucinex的活性成分愈創(chuàng)甘油醚（1）和治療多發(fā)性硬化癥的ponesimod前體（2）。相關(guān)成果發(fā)表在Nature Chemistry 上。

圖1. 烯烴臭氧分解的應(yīng)用。圖片來源：Nat. Chem.

        盡管臭氧分解反應(yīng)已被科學(xué)家研究了150多年，但其反應(yīng)機(jī)理在某些方面仍尚不清楚。目前，普遍接受的Criegee機(jī)制涉及三種中間體（圖1a）：POZ、Criegee中間體（CIN）和二級臭氧化物（secondary ozonide，SOZ）。為了理解化學(xué)結(jié)構(gòu)和反應(yīng)性之間的關(guān)系，化學(xué)家對三類中間體進(jìn)行了許多機(jī)理研究，特別是關(guān)于Criegee中間體和SOZs形成的見解導(dǎo)致其在主流合成中的應(yīng)用，而POZ因其壽命和反應(yīng)性導(dǎo)致其不能作為合成中間體。為了更好地解析烯烴臭氧分解機(jī)理，化學(xué)家對POZ進(jìn)行研究，結(jié)果表明POZ是通過syn-[3+2]環(huán)加成形成，同時動力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明其在低溫（小于或等于-100 ℃）下具有有限的壽命，但對這些中間體的基本反應(yīng)模式卻研究很少。為此，作者使用低溫1H NMR光譜評估了烯烴幾何結(jié)構(gòu)（如：trans-、末端和cis-烯烴衍生的POZ（1-3）中間體）對C-C鍵裂解速率的影響（圖2a），結(jié)果表明POZ在合成有用的溫度下具有有限的壽命（圖2b）。其次，作者對POZ的化學(xué)反應(yīng)性進(jìn)行了考察，即POZ是否會在C-C鍵裂解前被親核試劑在O-O鍵處捕獲。當(dāng)使用乙醚為溶劑于-116℃（POZ不易裂解）下進(jìn)行反應(yīng)以實(shí)現(xiàn)烯烴的syn-二羥基化時，作者發(fā)現(xiàn)典型的過氧化物淬滅劑（如：二甲基硫醚、三苯基膦（Ph3P）、亞磷酸三乙酯（(EtO)3P）和四甲基乙二胺）產(chǎn)生了典型的臭氧分解產(chǎn)物，而異丙基溴化鎂（i-PrMgBr）則能以中等至較好的產(chǎn)率獲得雙羥基化產(chǎn)物。

圖2. POZ反應(yīng)性研究。圖片來源：Nat. Chem.

        在優(yōu)條件下，作者對該反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察（圖3），結(jié)果顯示帶有吸電子和給電子基團(tuán)的底物（3-5）對臭氧化或捕獲步驟幾乎沒有影響，以良好的產(chǎn)率獲得相應(yīng)的syn-二醇。酯（6、7）也相對不受i-PrMgBr的影響，并且與POZ的反應(yīng)性要比親核加成到羰基上更有利。此外，該反應(yīng)還能兼容一系列trans-烯烴（3-6）、cis-烯烴（7-11）、末端烯烴（12-16），甚至還能耐受吡啶（13）和噻吩（15）等雜環(huán)化合物。盡管cis-衍生的POZ 3不能在-116 °C被捕獲，但其在-130 °C時被有效捕獲并以中等產(chǎn)率得到二醇10。值得一提的是，該方法還可實(shí)現(xiàn)藥物分子前體及其有價值化合物的合成，具體而言：1）捕獲POZ 2以40%的產(chǎn)率合成辛乙二醇（17，濕潤劑）；2）制備其它藥物相關(guān)的二醇，包括：祛痰藥愈創(chuàng)甘油醚（1，產(chǎn)率：65%）和治療多發(fā)性硬化癥的ponesimod前體（2，產(chǎn)率：63%）。雖然這種syn-二羥基化策略對多種烯烴是可行的，但也存在一定的局限性，例如：二苯乙烯、吲哚和三取代烯烴都由于POZ的不穩(wěn)定而發(fā)生典型的氧化裂解，或者發(fā)生競爭性的副氧化反應(yīng)。此外，POZ在非常低的溫度下被證明是可行的合成中間體，但由于其不穩(wěn)定性以及安全等問題嚴(yán)重阻礙其在大規(guī)模反應(yīng)中的應(yīng)用。

圖3. 底物拓展。圖片來源：Nat. Chem.

        盡管臭氧分解反應(yīng)廣泛適用于醛、酮、酯、縮醛和syn-二醇的合成中，但該反應(yīng)僅能在流動相中進(jìn)行，在大規(guī)模工藝中的應(yīng)用仍然十分受限。為此，作者通過設(shè)計一個連續(xù)流動反應(yīng)器來捕獲-78 ℃的POZ，進(jìn)而有效地清除過氧化物的積累以及拓展此策略在大規(guī)模工藝中的應(yīng)用。此外，通過精確控制溶液停留時間來避免連續(xù)流動體系中過氧化物的形成。如圖4a所示，作者制備了O3的乙醚溶液來精確控制O3的當(dāng)量，進(jìn)而允許在均相溶液中形成POZ，隨后在下個工藝中用i-PrMgBr進(jìn)行捕獲。具體而言：作者選擇祛痰藥愈創(chuàng)甘油醚1為模板底物來進(jìn)行流動化學(xué)嘗試并優(yōu)化反應(yīng)條件，結(jié)果顯示在1.54 g h-1下以65%的產(chǎn)率獲得愈創(chuàng)甘油醚1 （圖4b）。類似地，作者還在1.7 g h-1下以51%的產(chǎn)率獲得ponesimod前體2。值得注意的是，cis-環(huán)辛烯也可兼容流動化學(xué)體系并以63%的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物9；而cis-4-辛烯則以較低的產(chǎn)率（19%）得到二醇10，進(jìn)一步展現(xiàn)出POZ在實(shí)際條件下可以作為合成前體來構(gòu)建C-O鍵。

圖4. 流動化學(xué)中的臭氧分解。圖片來源：Nat. Chem.

總結(jié)

        Andy A. Thomas教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一例安全、綠色的烯烴syn-雙羥基化反應(yīng)，即利用親核試劑捕獲O3與烯烴形成的POZ中間體進(jìn)而生成雙羥基化產(chǎn)物。此外，將該方法與連續(xù)流反應(yīng)器結(jié)合后，不僅可以消除過氧化物的積累，而且可以制備藥物相關(guān)小分子化合物。